心肌黏胶钎维化是诸多心理疾病症状异常情况效果的重要性影响因素，现如今匮乏可以面向成黏胶钎维肿瘤细胞的声音特效医疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不仅能揭露了心肌合成纤维化的坐版复发管理机制，还看到打了个款已获准类药物的新拜谱生物，为某种关键问题分享了上升性彻底处理方案格式。

论述后果

01、基本靶点

SNO-PKM2在心肌纤维板化中炎症因子聊天提升

研究通过S-亚硝基化绘制球高蛋白组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表答于CFs、心肌細胞中未查重到，成為基本研究方案构造函数。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，证明NO是呈现特征。这样表明第一次确定SNO-PKM2是心肌棉纤维化的特情人呈现蛋白质，为系统论述重置基本点靶点。

图1 SNO-PKM2在肾脏弹性纤维化方式中变高

02、突显位点

Cys49和Cys326是重中之重技能位点

确认液质色谱-并联电阻计算质谱介绍，精确检验PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO遮盖根本位点。功能性效验凸显，沉默不语内源性PKM2后，确认形容Cys49/326S双突变率体（MUT）可仍然阻挡AngII诱惑的SNO-PKM2上升，并克制CFs重置象征物α-SMA形容，且不直接影响基线的情况下PKM2的四聚化和酶渗透性。

图2 PKM2的S-亚硝基化遭受在Cys49/326位点

03技能因素

SNO-PKM2减弱PKM2亲水性推动CFs成功激活

的节构深入分析表示Cys49和Cys326最靠近PKM2催化剂的作用的节构域，突显后一直拉低PKM2酶活力性，影响其高活力性四聚体的节构（双变动体可医治）。效果上，SNO-PKM2凭借抑止PKM2，造成糖酵解阻挠、磷酸戊糖方法启用的代谢率重程序设计，同一影响线粒体耗氧率拉低、ROS增高、膜电极电位丟了，既定促进CFs分裂繁殖及向肌成弹性纤维血细胞两极分化。心衰朋友心肌团体中PK酶活力性不错不超供体，查验了这个效果变动。

图3 SNO-PKM2催进心肌成食物仟维癌组织细胞向肌成食物仟维癌组织细胞分裂

04、分子式体系

GSN信任渠道控制线粒体无限瓦解

用抗体共结晶构建质谱介绍，挑选出与PKM2相互间用途的凝溶胶核蛋清（GSN）为主要上下游团伙。测试否认，AngII热血后，PKM2与GSN构建变弱，GSN与和动力有关的核蛋清1（DRP1）构建强化。制度上，SNO-PKM2用降低了PKM2四聚化，保持GSN，提高网站DRP1-S616位点磷过酸及线粒体转运公司，带来线粒体过渡分化，从而刺激启动CFs。敲低GSN或可以抑制CaMKII可抑制该的过程，大逆转纤维素化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶淀粉酶依赖症性的方法介导DRP1的线粒体转位

5、胃中印证

PKM2敲除变轻纤维材料化，变异体可搭救

建设CFs特女性朋友PKM2先决条件性敲除（cKO）小鼠，TAC小手拆线后发现：cKO小鼠肝脏膨胀/舒张性能加剧（EF、FS影响，E/E’偏高），心肌肥大、胶原基性岩更为明显增强，证明CFs中PKM2丢失增加重量弹性纤维化。向cKO小鼠转染SNO对抗型PKM2双基因变异体后，所诉病理报告表型均更为明显瓦解，而转染也是型PKM2无该实际效果，互相心肌组织开展中SNO-PKM2横向、线粒体裂变方面恢复功能通常。

图5 SNO-PKM2可诱导性TAC小鼠会发生小心肝肥大和小心肝纤维材料化

06、医治实力

mitapivat含水量依赖于性控制黏胶纤维化

里面实验操作所彰显，mitapivat残留量依赖关系性提高PKM2活性氧，降底玻璃氯纶化图标物表达爱；里面实验操作所中，TAC小鼠提供mitapivat（10/50mg/kg，每月三次）后，心模块、心肌肥大及玻璃氯纶化均有效促进（P<0.0001），高残留量可以EF、FS取决于常见程度。不仅而且，mitapivat具有可以防止感染（TAC后完毕给药）和制疗（TAC后2周给药）的功效，且无显著的肝肺肾副的功效。

图6 mitapivat预整理解决了TAC分析的心肌纤维材料化和精力哀竭

本文个人心得体会

本科学探讨初次阐释“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌弹性纤维材料材料化”的完全系统：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化效果遮盖，使用可以抑制其可溶性与四聚化、电磁波辐射GSN互为效果，驱动下载DRP1介导的线粒体过多裂开，结果刺激启动CFs。PKM2刺激启动剂（特别是在是mitapivat）可恰恰能阻隔此病理径路，能够控制弹性纤维材料材料化。mitapivat已新批临床试验实验app，稳定性明确的，极可能迅猛推进项目建设至心肌弹性纤维材料材料化临床试验实验科学探讨，为这类缺失靶点制疗的常见疾病能提供新机制。

拜谱总结ppt

该论述内容中第一次阐释SNO-PKM2（Cys49/326位点）能够 GSN-DRP1信号通道驱动软件线粒体过激瓦解，后面成功启用心肌成弹性弹性植物纤维细胞核产生心肌弹性弹性植物纤维化；FDA获准制剂mitapivat可能够 成功启用PKM2阻绝该信号通道，为心肌弹性弹性植物纤维化可以提供新治愈营销策略。

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参考选取论文参考文献

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.